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Just Cause está ambientado en una ficticia isla tropical de Sudamérica llamada "San Esperito", donde el jugador trabaja como Rico Rodríguez, agente de la CIA, durante una guerra entre la guerrilla y el gobierno para derrocar al dictador de San Esperito, quién puede tener armas de destrucción masiva. 1
Rico no tiene escrúpulos para lograr su objetivo, se alía con una guerrilla y con un grupo mafioso para provocar el caos en la isla y luchar contra los mercenarios Black Hand y el cartel Montano de la droga, que apoyan al dictador. Rico, Sheldon y Kane consiguen su objetivo de desestabilizar el régimen y el dictador intenta escapar en su jet privado, pero Rico se sube en marcha al avión y acaba con él.2
El juego saca su premisa (y nombre) de la invasión en la vida real de Estados Unidos a Panamá, que su nombre en código fue "Operation Just Cause", qué involucró una acción militar por parte de Estados Unidos para derrocar al líder militar Manuel Antonio Noriega.