Dopo il successo del primo capitolo, ritorniamo nel selvaggio West vestendo i panni di Arthur Morgan, pistolero e braccio destro della banda di Ducht Van der Linde, in un epoca in cui la figura del fuorilegge è agli sgoccioli a causa dell'urbanizzazione e industrializzazione delle città.
Il gioco è da considerarsi antecedente al primo, dato che avremo modo di conoscere le varie sfaccettature di ogni componente della nostra banda compreso il nostro protagonista e una nostra vecchia conoscenza. La nostra avventura inizia durante una tempesta di neve, in cui la nostra banda è in fuga, braccata dalla legge, a seguito di un colpo andato male nella cittadina di Blackwater. Dop aver trovato un rifugio temporaneo per la banda, Dutch Van der Linde viene a conoscenza che in una casa nelle vicinanze sono accampati alcuni membri della banda di O'driscoll, suo acerrimo nemico. Il nostro protagonista con lo stesso Van der Linde e Bill (un membro della nostra banda) si dirigono verso la casa in oggetto con l'intento di eliminare la minaccia degli O'driscoll. Una volta uccisi i membri, facciamo la conoscenza di una donna di nome Sadie Adler, rapita dagli stessi, che a seguito della liberazione da parte nostra entrerà a far parte della nostra banda.
Placata la tempesta, il nostro gruppo emigra verso un posto migliore e sopratutto riparato dall'occhio della legge, rappresentata dai Pinkerton, ma a seguito di alcuni disordini la nostra banda sarà costretta ad emigrare di volta in volta verso lidi migliori per sfuggire ad essa. Il nostro compito sarà quello di provvedere alle esigenze di ogni componente del nostro gruppo e di contribuire allo sviluppo del nostro accampamento condiviso, con provviste e denaro ottenibili praticando attività che vanno dalla caccia all'assalto di treni, banche e diligenze. Tra le tante attività già presenti nel suo predecessore, oltre all'assalto di treni e diligenze, vi è l'introduzione della pesca che ci garantirà provviste personali o per il nostro accampamento, ed in seguito avrà una missione secondaria dedicata ad essa.
In questo capitolo, la caccia è resa più difficile, non tanto nell'atto in se ma nell'ottenere le pelli dalle varie specie di animali a disposizione. Esse ci permetteranno di aumentare il carico di alcuni oggetti della nostra bisaccia, gestire l'aspetto estetico del nostro accampamento e di arricchire il nostro vestiario ed il parco selle per il nostro cavallo. Dato che sarà richiesta una determinata condizione della pelle, la difficoltà risiede nel fatto che, oltre a tenere d'occhio una sorta di classificazione dell'animale (rappresentata da un gruppo di stelle nell'angolo in basso a destra, affianco al nome dell'animale), dovremo scegliere con cura l'arma per abbattere il nostro animale preso di mira.
Infatti, la scelta di un'arma non adeguata causerà la declassificazione della pelle del nostro animale. Nel compenso, per cacciare il nostro animale saremo aiutati da una sorta di "visione dell'aquila" che ci permetterà di seguire la scia dell'animale preso di mira e, a differenza di quanto avveniva nel suo predecessore, una volta abbattuto assisteremo al processo completo dello scuoiamento di esso (se scegliamo di farlo) o semplicemente lo potremo caricare sul nostro cavallo.
Le varie provviste ed oggetti, che otterremo nel corso dell'avventura e che recupereremo in giro per la mappa, saranno consumabili e ci torneranno utili a guadagnare esperienza o a fare da sostentamento per le nostre statistiche come: energia, resistenza e Dead-Eye. Tra di essi, alcuni saranno dedicati alla cura e al sostentamento del nostro cavallo, uno dei punti cardine dell'esperienza di gioco, al fine di non rimanerne senza. Inoltre nella sua sella, ci permetterà di trasportare con noi un arsenale di armi, dato che il nostro personaggio, oltre alla sua dotazione come bisaccia, lazzo e coltello, avrà a disposizione solo due pistole per fondina nel nostro cinturone, costringendoci ad attingere da essa all'inizio di ogni missione. Esso diverrà quindi una naturale appendice del nostro alter-ego come davvero avveniva all'epoca del far West, dove un uomo senza il suo destriero era perso e la sua gestione andava ben oltre il semplice nutrirlo. Potremo infatti far evolvere su quattro livelli il legame tra noi e il fido compagno di viaggio e questo comporterà delle modifiche non solo nelle mosse "speciali" ,che potremo fargli compiere, ma anche e soprattutto nella sua resistenza e vitalità, nella sua docilità e nella capacità di rispondere al nostro richiamo a distanze via via maggiori.
Lo stile registico e narrativo è perfettamente aderente alla tradizione della casa sviluppatrice, con scene che anticipano e concludono la missione e lunghissimi dialoghi nel corso dello svolgimento della stessa, mentre cavalchiamo per raggiungere la nostra destinazione. Ma quello che sorprende di questo gioco, oltre alla volontà di realismo, è il colpo d'occhio che spesso e volentieri ci farà fermare in una collina per ammirare l'orizzonte con le sue montagne in lontananza e l'estendersi della vallata con i suoi cambiamenti climatici, il tutto accompagnato da un audio che arricchisce il senso d'immersività grazie a degli effetti sonori che letteralmente riempiono l'ambiente e colorano ogni singola cavalcata. 
